Seltene Erkrankungen + besondere Patient:innen

Seltene Erkrankungen erkennen

Ausgewählte Symptom- und Befundkonstellationen, die an spezielle seltene Erkrankungen denken lassen sollten (kein sicherer Einschluss - aber “erwägen”!).
Bei unklarer/möglicher Intoxikation: Toxidrome

Klinische Symptomatik

• „Thoraxschmerz plus 1“ (weitere Symptomatik wie (evtl. intermittierende) neurologische Defizite, Synkope) → Aortensyndrom?

• Augenschmerz + Kopfschmerz/Übelkeit → Glaukomanfall?

• Verwirrtheit + Hypertension + evtl. Sehstörung/Krampfanfall → PRES (Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom)?

• Unspezifische Bauchschmerzen + hohes vaskuläres Risiko (insb. bei schlecht eingestellter/unterbrochener Antikoagulation z.B. bei mechanischen Herzklappen/Vorhofflimmern) → Mesenteriale Ischämie?

• Hyperthermie + ev. Neuro-Symptomatik (Einnahme Psychopharmaka/Drogen oder Neuroleptika) → Malignes neuroleptisches Syndrom, Serotoninsyndrom, Anticholinerges Toxidrom?

• Akuter Schmerz (z.B. Thoraxschmerz) + Anämie → Sichelzellkrise / Thoraxsyndrom?

• Kolikartige Bauchschmerzen + evtl. Psychose + evtl. Tachykardie (ggf. einige Tage nach Einnahme von Medikamenten/Antibiotika) → Porphyrie?

Laborauffälligkeiten + Symptomatik

• Natrium↓ + evtl. Kalium↑ bei „red AZ.“ + Hypotonie → M. Addison?

• Natrium↓ + Hypoglykämie + red. AZ.: → Hypothyreose?

• Thrombozyten↓ + Anämie/Hämolyse + evtl. Nierenschädigung + evtl. ZNS-Symptomatik (Verwirrung, Vigilanzminderung etc.) → Thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP)?

• Pneumonie + LDH↑ + Immunsuppression/rez. Infekte: → PCP-Pneumonie (HIV-Erkrankung bekannt?)

• Hyperkalzämie + LDH-Erhöhung: 
→ Osteolysen / Tumor mit paraneoplastischer PTH-Bildung?

Organtransplantierte Patient:innen

Generell frühzeitig Kontaktaufnahme Transplant-Zentrum

Häufige Notfälle nach Organtransplantation (TX):

• Infektion unter Immunsuppression (häufigster Notfall im ersten Jahr nach TX)
• Abstoßung: Akut = binnen 6 Monaten
  • typisch: Schmerzen/abnehmende Organfunktion, nach Rücksprache Zentrum ggf. Prednisolonstoß
• Organspezifische Komplikationen
• Nebenwirkung Immunsuppressiva

Infektion nach TX

Hinweise auf Infektion:

• Fieber (nur in 50%, bereits subfebril hinweisend, teils nur intermittierend)
• „Reduzierter AZ“
• Leukozyten oft nur „hochnormal“ (Vergleich zu Vor-Werten vorhanden?)

Checkliste Infektion nach Organtransplantation

• Sofortige Rücksprache mit zuständigem Transplant-Zentrum
• Labor inkl. großem Blutbild, Nieren-, Leberfunktion, multiple Blutkulturen
  • Spiegelbestimmung Immunsuppressiva (je nach Medikation)
• Anpassung Immunsuppression bei Infekt nach Rücksprache Zentrum (z.B. Pausieren von Tacrolimus, Verdoppeln der Glukokortikoiddosis)

• Unklarer Fokus:
  • CMV - PCR (ggf. + EBV)
  • Quantiferontest
  • ggf. Rachenabstrich mit Multiplex-PCR (respiratorische Erreger/Viren)
  • Urinstatus / Urinkultur (bei pulmonalem Fokus Urin zusätzlich auf Legionellen-, Histoplasma-, Pneumokokken-Antigen versenden)
  • Diarrhö: Stuhlkulturen inkl. Parasiten
  • ZNS-Symptomatik: CCT, Lumbalpunktion (inkl. Virus-Multiplex PCR)
  • großzügige Bildgebung mittels CT
• Frühzeitige Antibiose (z.B. Piperacillin/Tazobactam 4,5g / 6h iv.)
  • CAVE: Tacrolimus / Ciclosporin interagieren mit Makroliden / -Azolen
• ggf. chirurgische Fokussanierung (je nach Fokus)

Abstoßung

Einteilung nach zeitlichem Eintritt nach Transplantation:

• Hyperakut (Minuten bis Stunden)
• Akut (erste 6 Monate) → für die Notaufnahme besonders relevant
• Chronisch (Monate bis Jahre; langsamer Funktionsverlust des Organs)

Typische (Allgemein-)Symptomatik:

• Schmerzen im Bereich des Transplantats
• abnehmende Organfunktion
• teils allgemeines Krankheitsgefühl / Fieber durch Inflammationsreaktion

Checkliste V.a. akute Abstoßung

• Sofortige Rücksprache mit zuständigem Transplant-Zentrum
• Bildgebung betroffenes Organ mit Sonografie bzw. CT (Röntgen nicht ausreichend)
• meist Prednisolonstoß, z.B. Methylprednisolon 500-1000mg iv. (in Absprache mit Zentrum)

Organspezifische Komplikationen

Auswahl häufiger Komplikationen nach Transplantation

Nebenwirkung Immunsuppressiva

Sehr potente Medikation mit breiten Nebenwirkungen (abseits der gewünschten Immunsuppression). Je nach Medikament teils unterschiedliche Spiegelbestimmung (ggf. Tal-/Spitzenspiegel).

CAVE Interaktionen: Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Ciclosporin: Metabolisierung v.a. durch CYP3A4: Wechselwirkungen u.a. mit Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin), Markolide (Clarithromycin!), Statine, Digoxin etc.
siehe Medikamenteninteraktionen

Onkologische Patient:innen

Onkologische Erkrankungen sind häufig und nehmen mit demographischem Wandel weiter zu. Aufgrund des raschen Fortschritts der Onkologie (z.B. Checkpoint-Inhibitoren) wird die verbleibende Lebenserwartung auch in palliativen Krankheitsstadien und Metastasierung häufig unterschätzt.

Checkliste Symptomatische Therapie bei onkologischen Pat.

Allgemeine Therapieoptionen, immer individuell anpassen. Häufig ist schon eine Bedarfsmedikation empfohlen!

• Übelkeit, Erbrechen (kann bis zu 7d nach der letzten Chemotherapie auftreten)
  • Ondasetron 4-8mg iv.
  • ggf. Dexamethason 10mg iv.
  • ggf. Haloperidol 2,5mg po. oder im. (Cave QTc)
• Fieber / Infektzeichen - CAVE neutropenes Fieber (s. unten)
• Schmerzen (durch Tumor oder Therapie möglich; immer erwägen: Kann eine nicht-onkologische Problematik dahinterstecken?)
  • Analgesie nach WHO-Schema, an bestehende Therapie adaptieren
  • bei akuten / lokalisierten Schmerzen oder nach nicht-adäquatem Trauma: Metastasierung / pathologische Fraktur erwägen: Röntgendiagnostik!
  • Rückenschmerz + zusätzlich Ausfallserscheinung von Extremitäten: Maligne Rückenmarkskompression?
• Dyspnoe - symptomatisch nach Ursache und Therapieziel:
  • Lungenembolie erwägen
  • Morphin / Opioide (s. Medikamente in Palliativsituationen)
  • Sauerstoffgabe, ggf. NIV-Beatmung
  • Lagerung, Punktion von Pleuraergüssen
  • Bei (neuen) Zeichen von oberer Einflussstauung: Diagnostik (CT + KM), Oberkörperhochlagerung
• Laborveränderungen (insb. Blutbildveränderungen): Rücksprache (behandelnde) Onkologie
  • Schwere Anämie: Transfusion zielführend?
  • Leukostase-Syndrom s. unten
  • Elektrolytstörungen s. unten
• Fatigue (wird häufig übersehen)
  • je nach führendem Leitsymptom und bestehender Medikation; keine spezifische Therapie

Infektionen / neutropenes Fieber

Onkologische Patient:innen haben oft ein generell erhöhtes Infektionsrisiko (Immunsupression, spezifische Immundefizite, Chemotherapie, Steroidtherapien), dazu verlaufen Infektionen initial oft nur subklinisch verlaufen (z.B. kein Fieber/Sputum und kaum lokale Entzündungszeichen).
Fieber, Schüttelfrost etc. daher immer ernst nehmen!

Neutropenes Fieber = häufiger, kritischer Notfall

Checkliste V.a. neutropenes Fieber

→ Therapie ähnlich zu Sepsis

• Kulturen: Blutkultur, möglichst Urin-Status und -Kultur
• Umkehrisolation bei <1000 Leukozyten bzw. <500 Neutrophile (nach Rücksprache Onkologie)
• Frühzeitige antiinfektive Therapie nach lokalen Vorgaben, z.B.
  • geringe Symptomatik, keine Sepsiszeichen: Piperacillin/Tazobactam 4,5g /6h iv.
  • V.a. neutropene Sepsis: Meropenem 2g /8h iv.
    evtl. + Ciprofloxacin 400mg /8h iv. + Voriconazol 6mg/ kg /12h iv.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

„Neue“ Therapie in der Onkologie, vor allem bei metastasierten / palliativen Situationen deutliche Verlängerung des Überlebens (z.B. bei malignem Melanom oder Bronchialkarzinom)

Checkpoint-Inhibitoren = Monoklonale Antikörper (enden auf -mab, klassich alle 3 Wochen iv. Gabe). Angriffsfläche sind T-Zellen (z.B. PD1 Inhibitoren, CTLA 4 Inhibitoren)

Nebenwirkungen: dysregulierte hyperaktive Immunantwort = Autoimmunreaktion ("Immun-Related Adverse Events" - IRAE), können auch noch mehrere Monate nach Therapieende auftreten.

Checkliste Immuncheckpointinhibitoren + V.a. Nebenwirkung

• Checkpointinhibitor-Therapie pausieren, stationäre Aufnahme, Therapie nach onkologische Rücksprache
• Breite Labordiagnostik (inkl. Blutbild, Elektrolyte, Leber, Schilddrüse, Niere)
• Methylprednisolon 1-2 mg/kg/24h iv.
  • Besserung sollte innerhalb von 48-72 h eintreten

Tumorlyse-Syndrom

Massenhafter Zellzerfall insb. bei Tumoren mit hoher Proliferationsrate (z.B. Burkitt Lymphom, AML, ALL), meist Tag 1 bis 5 nach Beginn einer Chemotherapie.

Symptome

• Gichtanfall
• Oligo-/ Anurie
• Herzrhythmusstörungen (durch Hyperkaliämie)
• Labor:
  • Hyperurikämie (früh ansteigend, Serumharnsäure >8mg/dl)
  • Hyperkaliämie
  • Hyperphosphatämie
  • Hypokalzämie
  • Akuten Nierenfunktionseinschränkung

Klinische Tumorlyse

• plus Kreatinin > 1,5x der oberen Normgrenze oder
• Herzrhythmusstörungen oder
• epileptischer Anfall

Checkliste Tumorlyse-Syndrom

Erstmaßnahmen

• Volumensubstitution (40-50ml/kg/d - Ziel-Urinvolumen >3l/24h)
  • Engmaschige klinische Kontrolle: Kard. Dekompensation?
• Allopurinol 300mg/24h po. (GFR <20ml/min: 100mg/d)
  • Keine Kombination mit Azathioprin / Mercaptopurin
• Harnalkalisierung wird nicht mehr empfohlen (Ausfällung Xanthin und Calcium-Phosphat in Nierentubuli)
• Keine Calcium-Substitution - außer bei symptomatischer Hypocalciämie

Klinische Tumorlyse/ Komplikationen

• Rasburicase 0,2 mg/kg /24h iv. (in Rücksprache Onkologie!)
  (keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz nötig, Kontraindikation: Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel)
• frühzeitig Dialyse

Elektrolytstörungen

Verschiedene Elektrolytstörungen können bei onkologischen Patient:innen auftreten. Häufige Kombinationen:

• Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie bei Tumorlyse-Sydrom (s. oben)
• Paraneoplastisch insb.
  • Hyperkalzämie
  • Hyponatriämie

Therapie symptomatisch (nach Laborparametern + Klinik), spezifische Therapie durch Onkologie.

Hyperleukozytose Syndrom / Leukostase

Häufig bei AML (ALL): Veränderte Blutviskosität und Blutfluss, meistens ab Leukozyten peripher >100.000/ul.. Mortalität bei 40 %, Obstruktion der Blutgefäße führt zu Symptomen. Klinische Diagnose bei (V.a.) Leukämie + Leukozytose + klinische Hinweise auf Gewebshypoxie.
Asymptomatische Erhöhung der Leukozyten siehe Leukozytose.

Tipp: spO₂ (Pulsoxymetrie) teils besser verwertbar als pO₂ (aBGA), da die hohe Zellmasse und der hohe Sauerstoffverbrauch im Plasma den Sauerstoffpartialdruck ev. falsch erniedrigt.

Symptome je nach Lokalisation, z.B.:

• Zentrale Leukostase: neurologische Auffälligkeiten / zerebrale Einblutungen
• Pulmonale Leukostase: Dyspnoe und interstitielle Infiltrate

Therapie

• Volumengabe
• Bei Hinweis auf Infektion: Antibiose (z.B. Piperacillin/Tazobactam 4,5g /6h iv.)
• In onkologischer Rücksprache ggf. Beginn mit Hydroxyurea 50-100 mg/kg /6h po. (1-2 g/6h) (kann Tumorlysesyndrom auslösen)

Dialysepatient:innen

Patient:innen mit terminaler Niereninsuffizienz benötigen Nierenersatzverfahren (Dialyse) oder Organtransplantation. Generell sind Dialysepatient:innen Hochrisikofälle (immunsupprimiert, meist schwer Gefäß-vorerkrankt), das Risiko für Infekte, kardiovaskuläre Komplikationen (Myokardinfarkt, Schlaganfall etc.) ist deutlich erhöht.

Ambulant hauptsächlich zwei Dialyseverfahren: Peritonealdialyse („CAPD“) und intermittierende Hämodialyse („IHD“)

Häufige Notfälle bei Dialysepatient:innen:

• Elektrolytentgleisung (insb. Hyperkaliämie) oder Säure-Base-Störung (metabolische Azidose)
• Hypervolämie / hydropische kardiale Dekompensation mit Lungenödem (iatrogen durch Infusionen, zu hohe Flüssigkeitsaufnahme)
• Infektion / Sepsis
• Katheterinfektion (Vorhofkatheter) bei IHD
• Peritonealkatheterinfektion bis zu Peritonitis bei CAPD
• Shuntblutung (insb. bei Shuntinfektion)

Hyperkaliämie bei Dialysepat.

Leichte bis mittelgradige Hyperkaliämien (Kalium >6mmol/l) sind relativ häufig (v.a. im „langen Intervall“). Hyperkaliämien bei Dialysepatient:innen behandeln bei:

• Rhythmusstörung
• QRS-Verbreiterung
• Kalium >6mmol/l

Checkliste Hyperkaliämie bei Dialysepat.

• Therapie mit behandelndem Dialysezentrum (oder nächstgelegener Nephrologie) engmaschig und frühzeitig absprechen.
• Therapie-Übersicht (Details s. Hyperkaliämie)
  • Bei Rhythmusstörungen / relevanter QRS-Verbreiterung (≥120ms) Calcium-Gluconat 10% 30ml iv. KI
  • ggf. vorgezogene Dialyse / Notfalldialyse
  • Kaliumelimination mittels Kaliumbinder (z.B. Polystyrolsulfonat oder neue Präparate wie Patiromer oder Natrium-Zirkonium-Zyklosilikat = SZC) bei Niereninsuffizienz (Wirkeintritt erst nach mehreren Stunden)
  • Kalium-„Shift“ nach intrazellulär via Insulin/Glukose, Betamimetika-Inhalation bei Dialysepatienten nur im Notfall bzw. nach Absprache mit Dialyse - Kalium shiftet nach einigen Stunden zurück ins Plasma und ruft ggf. eine erneute Hyperkaliämie mit (erneuter) Dialysepflichtigkeit hervor

Hypervolämie bei Dialysepat.

Hypervolämie bis hin zu Lungenödem = Häufiger Notfall bei "langem Intervall" und falscher Ernährung bzw. Incompliance, ggf. auch wenn bei vorherigen Dialysen zu wenig Volumen entzogen wurde.

Checkliste Hypervolämie / Lungenödem bei Dialysepat.

• Allgemeine Therapie wie bei hypervolämen Lungenödem
• Sauerstoff, frühzeitig NIV-Therapie
• Nitrate bei Normotonie / Hypertonie
• Diuretika nur, wenn Restausscheidung besteht (an bestehende Diuretikadosis anpassen):
  • Furosemid:
    • Tagesdosis po. = Startdosis iv.
    • 
Tagesdosis po. /2 = Tagesdosis iv. (max. 500mg/24h), mind. Hälfte initial in der Notaufnahme
    • grobe Umrechnung Torasemid zu Furosemid: Torasemid = Furosemiddosis /2
    • Hohe Dosis = Risiko von Otoxizität! Max. 40mg/min, bei ≥160mg Kurzinfusion!
• Frühzeitig Dialyse!
  • Oft kann mit NIV und Nitraten primär eine ausreichende Stabilisierung für mehrere Stunden bis zur Dialyse erreicht werden

Vorhofkatheterinfektion

Relevant v.a. bei länger liegenden Vorhofkathetern. Bei unklarem Infekt und einliegendem Katheter diesen immer als möglichen Fokus im Hinterkopf behalten.

Hinweise:

• Schmerzen / Rötung an Eintrittsstelle
• Eiter an Eintrittsstelle

Checkliste Vorhofkatheterinfektion

• Sofortiger Kontakt mit Dialyse / Gefäßchirurgie (je nach Zuständigkeit)
• Abnahme von separaten Blutkulturen peripher UND aus Katheter
  • Entfernung Katheter und versenden der Katheterspitze an Mikrobiologie
  • CAVE: „Gemuffte“ Katheter („Demers“) müssen teils operativ entfernt werden, unbedingt Rücksprache mit Dialyse vor Katheterzug!
  • Bei Zug von ungemufften Kathetern: Kompression an der „Umschlagstelle“ unter der Haut, dort wurde die Vene (großlumig) punktiert
• Antibiose mit Staphylokokken-Abdeckung (z.B. Vancomycin 1g iv. + Ampicillin/Sulbactam 3g iv.) in Rücksprache mit Dialyse/Gefäßchirurgie

Peritonealkatheterinfektion

PD-Infektion / Peritonitis: Meist kennen Patient:innen die Symptomatik (bereits vorherige Infektionen). Erhöhtes Risiko bei Incompliance, weiteren Krankheiten/Problemen (z.B. Obstipation - Durchwanderung).

Hinweise:

• Schmerzen / Rötung / Eiter an der Eintrittsstelle
• Diffuser Bauchschmerz
• Unklarer Infekt bei CAPD-Patient:in

Checkliste PD-Katheterinfektion / V.a. Peritonitis

• Sofortiger Kontakt mit Dialyse (bei V.a. Katheterinfektion / Eiter ggf. chirurgisch zuständige Abteilung, z.B. Abdominalchirurgie)
• Keine eigenständige Manipulation am PD-Katheter!
• Blutkultur-Abnahme peripher
• Antibiose nach Rücksprache Dialyse
  • Meist (zusätzlich) intraperitoneale Antibiose durch Dialyse
  • je nach Klinik ggf. zusätzlich systemische Antibiose (z.B. Ceftazidim 2g iv. +/- Vancomycin 1g iv.)

Shuntblutung

Kritische Blutung bei sehr stark durchblutetem Gefäß. Häufige Auslöser: Akutes Trauma (inkl. Stich-/Schnittverletzung), Shuntinfektion. Meist kleine Verletzung mit aber stark spritzender Blutung.

Checkliste Shuntblutung

• Sofortige lokale Kompression der Blutungsstelle
  (Tourniquet / proximale Kompression möglichst vermeiden, da sonst Gefahr des Shuntverschlusses besteht)
• ggf. hilft die „→Bottle Top Technik" bei punktförmigen Wunden:
  Platzieren des Verschlusses einer Plastikflasche über der Blutungsstelle mit „Flaschenseite“ zum Shunt; dann mit Verband fixieren). So kann lokal gut komprimiert werden, es entsteht ein Koagel rund um die Wunde
• Notfallmäßige gefäßchirurgische Vorstellung

Shunt-Thrombose, Verschluss, Infekt

Frühzeitige Rücksprache / Überweisung Gefäßchirugie!

• Thrombose / Stenose / Verschluss (plötzliche Verhärtungen, mangelndes Pulsieren, kein / kaum Schwirren in Auskultation, Schmerzen)
  • Klassisch: V.a. Verschluss wird im Dialysezentrum festgestellt und Pat. zur Gefäßchirurgie überwiesen
• Infekt (Schmerzen, Rötungen, Schwellungen, Fieber)
  • Gefäßchirurgische Vorstellung, möglichst in operierendem Zentrum
  • Gefahr der Shuntblutung, schonender Umgang + klinische Überwachung bis zur weiteren Evaluation

(L)VAD-Patient:innen ("Kunstherz")

Immer: Frühzeitig Ersatzakku und Netzgerät organisieren/bringen lassen!

Gute, gerätespezifische "Notfall-Guides": →MyLVAD - EMS Field Guides

Komponenten LVAD:

• Pumpe (im Herz implantiert) - mit laminarem (nicht pulsatilem) Fluss (= kein Puls!)
• Steuereinheit mit 2 redundanten Akkus (meist in Tasche getragen)
  + Notfall-Telefon Herstellerfirma, Kontakt implantierendes Zentrum
• Driveline (Strom- und Steuerkabel, läuft von Steuereinheit zu Pumpe, meist unter dem Brustbein durch die Haut)

Checkliste NOT to do bei VAD-Patient:innen

Dinge, die man bei VAD-Patient:innen nie machen sollte:

• Beide Batterien zeitgleich entnehmen/wechseln
• Driveline durchtrennen/beschädigen (z.B. beim Entkleiden)
• Gerinnungsprodukte ohne Rücksprache mit Zentrum applizieren (Risiko Pumpenthrombose)
• Auf nicht-invasive Blutdruckmessung/Pulsoxymetrie verlassen (Gesamtbild im Auge behalten, frühzeitig arterielle Messung!)

Checkliste VAD-Patient:in symptomatisch

• Primärer Fokus: Gerät UND Patient:in
• Immer frühzeitig Rücksprache mit Zentrum!

• Pat. reagiert nicht + V.a. VAD-Dysfunktion
  • Atmung vorhanden?
  • Status VAD?
    • Steuereinheit: Anzeige? Fehler-/Alarmmeldung?
    • Akku (einzeln) wechseln, an Steckdose anschließen
    • Driveline kontrollieren
  • Keine Atmung + (V.a.) VAD-Dysfunktion:
    • Reanimation beginnen
  • Atmung vorhanden + VAD läuft: Status Patient:in?
    • Keine Reaktion / auffällige Neurologie: BZ und cCT (+ggf. Atemwegssicherung)
    • Reagiert, aber symptomatisch: s. unten

• Pat. symptomatisch + kein V.a. Dysfunktion (oder Dysfunktion behoben)
  • Maligne Rhythmusstörung:
    • Defibrillation / Kardioversion bei Instabilität
    • ggf. Amiodaron 150mg iv. KI (wenn noch stabil)
  • Hypotonie:
    • Volumen-Challenge: VEL 500ml iv.
    • V.a. Lungenembolie (RV-Dilatation, ggf. Thrombose femoral): Lyse nach RS Zentrum
  • Pumpenthrombose: Alarmmeldung „hohe Leistung“ o.Ä., Steuereinheit evtl. überhitzt; evtl. klinische Hämolysezeichen
    • Heparinbolus nach RS Zentrum
  • Blutung: Niedriger Hb + z.B. Teerstuhl
    • Transfusion
    • Gerinnungstherapie nur nach RS Zentrum!
  • Infektion/Sepsis: Fieber, Entzündungszeichen, evtl. Fokus
    • Driveline infiziert? RS Zentrum! Antibiose nach Zentrum, z.B. Piperacillin/Tazobactam 4,5g iv. (+/- Ciprofloxacin 400mg iv.) + Vancomycin 30mg/kg iv.

Weiterführende Literatur und Links